Pucharowa rywalizacja rozstrzygana będzie w jednym pojedynku. Od 1/16 finału nie ma już drużyn rozstawionych. Przed każdą rundą odbywać się będzie kolejne losowanie par. Jest o co grać. Tryumfator rozgrywek otrzyma 5 000 000 zł, a cała pula nagród wynosi 10 000 000 zł.

Gospodarzami meczów są zespoły występujące na niższym poziomie, bądź wylosowane jako pierwsze w przypadku ekip z tej samej klasy rozgrywkowej. Na co warto zwrócić uwagę, w spotkaniach Fortuna Pucharu Polski w sezonie 2021/2022 na boisku podczas zawodów przebywać będzie musiało co najmniej dwóch młodzieżowców (poniżej 22 roku życia), czyli graczy z rocznika 2000 lub młodszych, posiadających obywatelstwo polskie. Drużyny przeprowadzić będą mogły po 5 zmian w meczu.

Losowanie przeprowadził Łukasz Wachowski, sekretarz generalny Polskiego Związku Piłki Nożnej. Miedź podejmie Górnika Łęczna, który w poprzedniej rundzie pokonał w dramatycznych okolicznościach 2:1 Górnika Polkowice. Finał rozgrywek zaplanowano na 2 maja 2022 roku na Stadionie Narodowym w Warszawie.

Pary 1/16 Fortuna Pucharu Polski:

GKS Tychy – Wisła Kraków
Korona Kielce – Stomil Olsztyn
ŁKS Łódź – KGHM Zagłębie Lubin
Olimpia Grudziądz – Lech II Poznań
GKS Katowice – Bruk-Bet Termalica Nieciecza
Ślęza Wrocław – Górnik Zabrze
Świt Nowy Dwór Mazowiecki – Lechia Gdańsk
Świt Skolwin Szczecin – Legia Warszawa
Pogoń Siedlce – Motor Lublin
Widzew Łódź – GKS Jastrzębie
Wieczysta Kraków – Garbarnia Kraków
Zagłębie Sosnowiec – Piast Gliwice
KKS 1925 Kalisz – Raków Częstochowa
Miedź Legnica – Górnik Łęczna
Lechia Zielona Góra – Arka Gdynia
Unia Skierniewice – Lech Poznań